Meist ensteht eine Mittelohrentzündung im Rahmen einer Infektion im Nasen-Rachen-Raum (Erkältung). Bei den Keimen handelt es sich um Bakterien oder Viren. Ebenfalls sind Mischinfektionen möglich. Die Erreger gelangen oft vom Nasen-Rachen-Raum über die Eustachische Röhre in den Mittelohrbereich.

Seltener dringen die Keime direkt aus dem äußeren Gehörgang ins Mittelohr ein, beispielsweise durch verschmutztes Badewasser. Dies kann bei einem Defekt oder einer Verletzung des Trommelfells der Fall sein. Eine Infektion mit Viren findet häufiger von einer anderen Infektionsquelle aus über das Blut (hämatogene Infektion) statt. Nachfolgend lösen die eingedrungenen Viren eine Mittelohrentzündung aus.

Eine behinderte Nasenatmung, zum Beispiel durch Polypen, erhöht das Risiko einer Mittelohrentzündung. In diesem Fall kann die Belüftung des Mittelohrs gestört sein, was eine Infektion begünstigt.